Одной из самых интересных проблем современной эволюционной биологии, несомненно, является происхождение человека. Какие генетические изменения привели к увеличению размера мозга, усложнению его строения, появлению сознания, языка, культуры? Ясно, что вопрос не стоит так просто: никто не надеется найти «ген языка» или, скажем, «ген мытья рук перед едой». Но столь же ясно, что многие явления в психике имеют основу в строении нервной системы человека и что последнее в значительной мере определяется работой генов.
Секвенирование генома человека, изучение естественных вариаций в геноме и их связи с психическим развитием, развитие методов изучения экспрессии генов с применением микрочипов впервые позволяют систематически подойти к этой проблеме. Некоторое время назад самым популярным подходом было изучение генов, особенно быстро эволюционировавших на тех ветвях филогенетического древа приматов, которые ведут к человеку. Не лишена смысла и иная тактика: выделять те гены, на которые на этих ветвях действовал положительный отбор (т.е. такой отбор, при котором предпочтительными могут быть молодые варианты). Несколько десятков таких генов было идентифицировано. Оказалось, что многие из них действительно регулируют развитие нервной системы, а мутации в них ведут к таким наследственным нарушениям, как микроцефалия – недоразвитие головного мозга.
А в работе группы китайских, германских и британских ученых, опубликованной в августе 2008 г. в электронном журнале Genome Biology и называвшейся «Изменения метаболизма при шизофрении и эволюция человеческого мозга», был использован еще один подход, основанный на соединении нескольких разнообразных методик полногеномного анализа (интервью с ведущим автором этой статьи Филиппом Хайтовичем публикуется на этой же странице).
Началось все с изучения экспрессии (интенсивности работы) генов и ее эволюции. В предыдущей работе авторы выделили гены, для которых можно было показать существование положительного отбора на уровень их экспрессии в головном мозге. Для этого сравнивали уровни экспрессии гомологичных (имеющих общее происхождение) генов человека и шимпанзе, используя более далекого примата – макаку-резуса – как внешний объект для сравнения. Если уровень экспрессии гена одинаков у шимпанзе и макаки и отличен у человека, то можно полагать, что изменение произошло именно на линии, ведущей к человеку. Оказалось, что выделенные таким образом гены участвуют в 22 различных процессах.
В новой работе авторы начали с того, что проверили, как ведут себя уже все гены, участвующие в этих процессах, при шизофрении. В результате сравнения уровней экспрессии генов в мозгах шизофреников и здоровых людей было выделено шесть процессов, для которых были показаны различия в работе участвующих в них генов. Оказалось, что все эти процессы относятся к энергетическому метаболизму; всего же в исходной выборке 22 процессов таковых было 7 – таким образом, анализ автоматически выделил все, кроме одного, и ни одного лишнего.
Далее авторы использовали ЯМР-спектроскопию, чтобы сравнить уровни метаболизма 21 различного вещества в мозге больных шизофренией, здоровых людей, шимпанзе и макаки-резуса. Оказалось, что метаболический профиль мозга уникален для каждой из этих четырех групп, и опять же различия при шизофрении затрагивают вещества, участвующие в энергетическом метаболизме, нейро-трансмиттеры (нейропередатчики) и вещества, важные для производства клеточных мембран. Все это было совершенно осмысленно с точки зрения существующих представлений о биохимии и физиологии мозга, поскольку производство нейро-трансмиттеров и поддержание мембранного потенциала – самые энергоемкие биохимические процессы из всех, протекающих в мозге. Эти наблюдения хорошо согласовывались и с результатами других исследований, например магнитной резонансной спектроскопии in vivo.
Дальше авторы решили проверить предположение о том, что метаболические процессы, измененные при шизофрении (как когнитивном расстройстве, специфичном для человека), – это те же процессы, которые изменились в процессе возникновения человека. Авторы разделили исследованное 21 вещество на 9, концентрация которых изменена при шизофрении, и 12 веществ, для которых таких изменений не наблюдается. И действительно, оказалось, что изменения концентрации при сравнении человек – шимпанзе для веществ из первой группы в 3 раза больше, чем для второй. Более того, привлечение данных, полученных на макаке-резусе, позволило установить, на какой ветви – шимпанзе или человека – произошло изменение. Оказалось, что в восьми случаях из девяти разница между общим предком шимпанзе и человека и современным человеком и разница между шизофрениками и здоровыми имеют один и тот же знак. Если считать этот результат статистически значимым, это можно интерпретировать как признак частичного возврата некоторых метаболических систем мозга при шизофрении к более раннему эволюционному состоянию.
Но и этого показалось авторам недостаточно. Они показали, что для генов, продукты которых участвуют в метаболизме этих девяти веществ, наблюдается существенно большее различие между последовательностями человека и шимпанзе, чем для генов, связанных с оставшимися 12 веществами. Ну и, наконец, использование данных о полиморфизме генома человека показало, что увеличение различия связано не с ослаблением стабилизирующего отбора, а именно с положительным отбором.
Итак, анализ метаболизма, особенностей экспрессии генов и последовательностей кодируемых ими белков, геномных полиморфизмов в этих генах согласованно указывает на ускорение эволюции генов, связанных с энергетическим метаболизмом у человека. Это представляется естественным, поскольку известно, что мозг человека потребляет до 20% всей энергии по сравнению с 13% у других приматов и 2-8% у других позвоночных. Эти результаты согласуются и с исследованиями регуляторных последовательностей, которые показало что на линии, ведущей к человеку, виден положительный отбор в промоторах (участках, регулирующих работу генов) генов метаболизма глюкозы – основного источника энергии для мозга.
По-видимому, дело в том, что быстрая эволюция размера головного мозга, увеличение длин нейронных отростков и количества синапсов – контактов между нейронами, по которым проводится нервный импульс, привели к тому, что мозг работает на пределе своих возможностей. Похоже, что прошедшие два миллиона лет оказались недостаточны, чтобы адаптироваться и оптимизировать работу генов, влияющих на энергетический механизм. Этим вызвана и ускоренная эволюция этих генов – это наблюдается всегда, когда гены не находятся в оптимуме, и то, что именно эти системы нарушаются при когнитивных расстройствах.
Разумеется, все это – только начало. Значение этой статьи даже не столько в конкретных сделанных там утверждениях (ясно, что они будут еще проверяться и уточняться), сколько в том, как было построено исследование. Такое сопоставление массовых данных, полученных при помощи самых разнообразных методик, взаимопроникновение экспериментальных и эволюционных подходов характерно для современной молекулярной биологии.
Михаил Гельфанд
P.Khaitovich et al. Metabolic changes in schizophrenia and human brain evolution. Genome Biology. 2008. 9: R124. http://genomebiology.com/2008/9/8/R124