Рецепты из «поваренной книги» клинических исследований

Вопреки широко распространенному мнению о традиционности медицины, на самом деле она является быстро развивающейся наукой. Это продиктовано не только разработкой новых методов лечения, но и появлением новых факторов риска различных заболеваний.

Соотношение эффективности и безопасности служит ключевым аспектом, на который подобает ориентироваться при выборе тактики лечения. К сожалению и к радости, у нас в распоряжении имеется только один-единственный метод оценки действенности лекарства — это клинические исследования. Этому сложному в работе, а в неумелых руках — разрушительному инструменту медицинской науки и будет посвящена настоящая статья.

Специально для ТрВ-Наука — Ярослав Ашихмин, кардиолог, канд. мед. наук, автор более 70 научных публикации, член Европейской ассоциации кардиологов (ESC) и Американской ассоциации сердца (AHA).

Как узнать, помогает ли лекарство при болезни?

Казалось бы, это просто: стоит оценить состояние больного че­ловека до и после его приема — и ответ уже у нас в кармане! Имен­но так мы делаем собственные вы­воды о том, «подходит» ли нам ле­карство, а врач накапливает опыт лечебной работы. Сделанные на основании такого рода наблюде­ний заключения могут быть полез­ны и для медицинской науки, но не очень часто, а именно при ле­чении редких болезней и «слож­ных» пациентов.

Попробуйте уловить эту тонкую грань: доктор индивидуально под­бирает лечение больным, каждый из которых уникален; на основании своего опыта он может назначать в том числе и недостаточно хорошо изученные лекарства или их соче­тания. Но он не имеет морального права передавать свой опыт другим врачам до того момента, как он бу­дет подвергнут научной проверке.

Что в опыте тебе моем?

Причины ошибок в оценке дей­ственности лекарств самые разные.

Во-первых, невероятной силой обладает… плацебо (а значит, ав­томатически все гомеопатические средства и БАДы). Плацебо всег­да широко тайно применялось на практике, в том числе и признан­ными специалистами в аллопати­ческой медицине. Так, великий те­рапевт М.Я. Мудров в ряде случаев назначал больным особые «простой», «золотой» и «серебряный» порошки. По данным Г. Бичера, опубликован­ным в статье «The powerful placebo«, плацебо служит действенным мето­дом лечения в 35% случаев.

Во-вторых, накопивший большой собственный опыт применения того или иного метода врач, как правило, имеет дело с ограниченным кругом больных. «Необкатанные» авторские методики, словно прототипы автомо­билей, хороши в руках их создате­лей, но редко подходят для рутин­ной клинической практики.

Наконец, врач может использовать метод, к которому он «прикипел», не принимая на вооружение новые ме­дицинские технологии. И далеко не всегда это обусловлено косностью и нежеланием учиться, а бывает связа­но с объективными реалиями функ­ционирования нашей системы здра­воохранения.

Секреты научной кондитерской

Как же получить доказа­тельства того, что препа­рат в действительности ра­ботает?

Итак, первоначально необ­ходимо выбрать популяцию пациентов, которая должна максимально соответство­вать тем реальным больным, которые будут впоследствии получать данное лечение. На­пример, при исследовании те­рапии хронических болезней очень важно учитывать возраст включаемых больных, а при лечении ургентных пациен­тов — сроки после начала за­болевания и степень тяжести.

Далее необходимо вы­брать так называемые «ко­нечные точки», т.е. четкие критерии, по которым впо­следствии будут судить об эффективности лечения. Конечные точки могут быть «мягкими», например улуч­шение картины болезни по данным УЗИ, или «жестки­ми», такими, как выздоров­ление от заболевания или уровень смертности. В последнее время в моду всё больше входят «комбинированные конеч­ные точки», объединяющие нерав­нозначные исходы, например чис­ло летальных исходов плюс число госпитализаций в связи с обостре­нием заболевания.

Надо понимать, что выбранная конечная точка — как сургучная пе­чать. Так, в случае использования освещенной выше комбинирован­ной конечной точки, если перевес в эффективности в конечном итоге будет достигнут только из-за сни­жения риска госпитализации, а чис­ло смертей не изменится, то пре­парат формально будет признан эффективным и, весьма вероятно, войдет в официальные рекомен­дации. Таких примеров смешения «жестких» и «мягких» точек сегод­ня немало (см., например, исследо­вание SENIORS).

Испытываемое лекарство нуж­но обязательно с чем-то сравни­вать. Если лечение заболевания не разработано, то в роли препарата сравнения выступает плацебо, а если оно имеется — существующий общепризнанный стандарт лечения. «Традиционные» средства также различаются между собой по эф­фективности, что является почвой для спекуляций: некоторые иссле­дователи стремятся сравнить новый препарат с заведомо более слабым конкурентом, формально входя­щим в рекомендации, но в реаль­ности практически не использую­щимся (например, в исследованиях новых бета-блокаторов в качестве контрольного препарата часто ис­пользуется атенолол).

Препарат сравнения в идеале дол­жен быть неотличим от исследуемого лекарства и для больного, и для врача-исследователя — это двой­ной слепой метод. Его использова­ние является залогом минимизации ошибок, обусловленных субъектив­ностью врачей и пациентов.

Попадание больного в ту или иную группу- рандомизация — определя­ется генератором случайных чисел. При совмещении этих двух мето­дов исследование становится двой­ным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым (РКИ), т.е. работой «высшей пробы».

Такие исследования не наруша­ют принципов этики в том случае, если больному подробно разъясне­ны все аспекты работы, в том чис­ле шансы попадания в ту или иную группу, и получено информирован­ное согласие.

За соблюдением принципов био­этики следит Этический комитет, без санкции которого исследование не может быть запущено.

Табель о рангах

Степень доверия к результатам клинических исследований напря­мую связана с уровнем их доказа­тельности. Чтобы сориентироваться в океане исследований, необходимо понимать их старшинство.

На нижнем ярусе находятся иссле­дования типа «случай—контроль», к которым относится большинство диссертационных работ и неболь­ших отечественных исследований. При их проведении группа паци­ентов, получающих то или иное ле­чение, сравнивается с группой, его не получавшей. Рандомизация, как правило, не проводится, а слепой ме­тод не используется. Зачастую ис­следуемые группы пациентов плохо сопоставимы. Такие иссле­дования приемлемы в том случае, когда речь идет о лечении очень редких бо­лезней,так как они позво­ляют набрать достаточное для анализа количество на­блюдений.

Далее в доказательной лестнице располагаются так называемые анализы регистров пациентов. В на­стоящее время они наби­рают популярность в связи с накоплением в них большого массива наблюдений за пациентами. Сегодня мы часто слышим сообщения о «сенсационных» данных о наличии фантастических взаимосвязей или неожи­данно выраженном влия­нии того или иного препа­рата на смертность (причем в обе стороны), основан­ные именно на анализе таких регистров.

Регистры представляют базы данных, в которые вносятся всевозможные характеристики наблюда­емых в условиях реальной клинической практики пациентов, результаты их обследова­ний и назначенное лечение. Вра­чи, которые вносят информацию о своих пациентах в такой регистр, обычно понятия не имеют, с какой целью она будет использована че­рез несколько лет.

Средний ярус в иерархии доказа­тельной медицины занимают про­спективные когортные исследова­ния. Их дизайн регламентируется до начала включения больных, которые прослеживаются на протяжении дли­тельного времени. Минусами этого типа исследований служат предвзя­тое распределение в группы и от­сутствие заслепления.

Законодателями мод в мире до­казательной медицины по праву являются описанные выше РКИ, в которых возможность ошибки све­дена к минимуму. Стандартная фор­мула их результатов выглядит так: «В РКИ XXX, включавшем столько—то тысяч больных, было показано, что по сравнению с плацебо препа­рат А статистически значимо сни­жает смертность от заболевания Б на Х%». К сожалению, многие вра­чи этим выводом и ограничиваются, не уделяя внимания деталям, речь о которых пойдет ниже.

На вершине иерархии стоят так называемые мета—анализы, «объ­единяющие» результаты несколь­ких РКИ с привлечением аппа­рата биомедицинской статистики. Наиболее авторитетной органи­зацией, занимающейся проведе­нием мета-анализов, является «The Cochrane Collaboration«. «Кохрейновские» мета-анализы проводятся по очень жестким правилам, регламен­тирующим принципы отбора и об­работки информации.

Коварная статистика

Авторы дизайна исследования ста­раются заложить в его фундамент конструкции, которые помогут реа­лизовать даже самые мизерные, но клинически значимые преимущества препарата перед конкурентами или плацебо. И главная битва за превос­ходство нового метода над препара­том сравнения разгорается на этапе статистической обработки резуль­татов. Ученые-«миротворцы» ранее связывали свои надежды с приме­нением так называемого «тройного слепого метода», при котором рас­пределение пациентов по группам оказывается неизвестно не только врачам и самим больным, но и ста­тистикам, обрабатывающим данные. Но по понятным причинам этот ме­тод не прижился.

Для того чтобы утверждать, что препарат работает (т.е. влияет на достижение конечных точек), не­обходимо провести статистическую обработку с применением ряда ма­тематических критериев. Причем в большинстве случаев могут быть ис­пользованы различные методы обработки данных, и не всегда то, какой метод будет применяться, решается до начала исследования.

Интересно, что широко (и в боль­шинстве случаев — неправомерно!) применяемый критерий Стюдента был придуман Вильямом Гроссетом, заботившимся о том, как не переложить дрожжей в знамени­тое пиво «Гиннесс». Другой крите­рий был предложен Фишером, задумавшимся над тем, сколько чашек чая с молоком нужно протестиро­вать, чтобы узнать, не обманывает ли его леди, уверяющая, что она умеет отличать, что первое налили в чашку — молоко или чай.

Поймай р, если сможешь

Сегодня лекарство признается действенным, если оно статисти­чески значимо влияет на достиже­ние конечных точек. При этом даже «очень сильное» воздействие может быть незначимым статистически и наоборот. Степень значимости опре­деляется уровнем р, за достижение значения которого «ниже 0,05» ве­дется настоящая борьба.

Шансы «победить плацебо» мож­но повысить, если запланировать несколько промежуточных анали­зов, успев остановить исследова­ние тотчас, как кривые эффектив­ности (Каплана-Мейера) начнут расходиться. Формальным обо­снованием могут служить этиче­ские соображения, в первую оче­редь, необходимость назначения лечения контрольной группе. При этом в некоторых случаях, прона­блюдав группы чуть дольше, мож­но обнаружить, что эффективность лечения и плацебо вновь уравни­вается. Поэтому результаты боль­шинства «досрочно завершенных» исследований следует трактовать с осторожностью.

Бюро корректировки

Истинное мастерство статисти­ка проявляется при необходимо­сти скорректировать результаты по другим факторам риска, что обозна­чается в английском языке емким словом adjustment. В действительно­сти, больные в экспериментальной группе могут быстрее выздоравли­вать не из-за действия лекарства per se, а из-за других факторов (на­пример, более частого назначения антибиотиков, молодого возраста или более легкого течения заболевания). Безусловно, такой ана­лиз крайне важен ввиду того, что без его проведения часто никак нельзя отделить действие лекар­ства от влияния иных факторов. Но возможность легко изменять раз­мер эффекта в ту или иную сторо­ну, проводя adjustment по класте­рам факторов риска, иногда создает соблазн представить картину лучше, чем она есть. Хорошим тоном служит упоминание в протоколе еще до начала исследования тех факто­ров, по которым в итоге будет про­водиться корректировка.

Чудо анализа подгрупп

Анализ подгрупп крайне важен в том случае, если популяция па­циентов недостаточно однородна. В крупных исследованиях заранее определяется то, какие подгруппы будут анализироваться раздельно по-завершении работы (что называ­ется pre-specified subgroup analysis). Так, например, традиционно про­водятся анализы различных воз­растных подгрупп. При «провале» исследования предварительно за­планированные анализы подгрупп могут выступать «спасательным кругом». Напротив, если в иссле­довании в целом будут показаны хорошие результаты, а в одной из подгрупп лечение не будет эффек­тивно,такой анализ обычно стара­тельно прячется в самые укром­ные уголки главы «Результаты» и редко впоследствии принимается во внимание.

Как бы этого ни хотелось спон­сорам, но данные a posteriori про­веденных анализов подгрупп никогда не будут приняты в качестве доказательств западными регуляторными органами и в серьезных научных кругах.

Исследования—близнецы

Другим интересным приемом, так­же основанным на делении паци­ентов на группы, является создание исследований-близнецов, дизайны которых имеют минимальные раз­личия (например, испытание одно­го препарата для лечения одного заболевания на разных стадиях). При получении положительных результатов в обоих исследова­ниях их данные затем объеди­няются и выходят одной публи­кацией в рейтинговом журнале. А при отрицательном результате, полученном в одном из исследо­ваний, акценты часто сдвигаются на выигрышную работу, а резуль­таты брата-неудачника публику­ются в небольшом журнале. Или вовсе не публикуются.

Вспомнить всё

Масштабы скрытых от нас дан­ных «провалившихся» исследова­ний поистине огромны. Если про­анализировать инициированные КИ, зарегистрированные на сай­те www.clinicaltrials.gov, и сопо­ставить их с количеством завер­шенных работ, то окажется, что подводная часть айсберга «дока­зательной медицины» составляет до 80% его объема. Эта «темная материя» в основном состоит из начатых, но затем по непонятным причинам остановленных КИ. От­сутствие у медицинского сообще­ства данных о побочных эффектах и низкой эффективности «инновационных» методов лечения за­ставляет исследователей по все­му миру раз за разом наступать на одни и те же грабли, повторяя за­ведомо неудачные эксперименты.

Как поступать лечащему врачу?

Таким образом, доказательная медицина предоставляет базис, на который должны опираться сужде­ния врача об оптимальной такти­ке лечения. При выборе того или иного метода лечения врач пола­гается в первую очередь на соб­ственный опыт, тем не менее он просто обязан знать о результа­тах всех основных исследований в сфере тех патологий, которые он ежедневно лечит.

Среди очень опытных врачей се­годня все большую популярность набирает так называемое инди­видуализированное, «точно подо­гнанное» лечение (talented medical care, TMC ), которое часто идет враз­рез с рекомендациями. Не касаясь этических и организационных во­просов, следует отметить, что для использования TMC врач должен обладать исключительно высокой квалификацией, посещать соот­ветствующие секции на мировых медицинских конгрессах и доско­нально знать все РКИ в зоне сво­ей ответственности.

Часто малообразованные, но самонадеянные врачи защищают «надежный», но не проверенный в РКИ метод лечения, проводя ана­логию с парашютами, которые «ни­когда не исследовались в РКИ, но в их эффективности никто не со­мневается». Хотелось бы посове­товать им, если здоровье позво­ляет, получить удовольствие при случае совершить увлекательный прыжок не с современным, а с хо­рошо зарекомендовавшим себя «на практике» и применяемым с начала XX века немецким склад­ным парашютом.