В мае были опубликованы результаты генетического анализа более 125 тысяч человек, обнаружившего три полиморфизма (участка в геноме, в котором существуют различные варианты), которые коррелируют с образовательными достижениями [1]. Лица с благоприятными вариантами за свою жизнь проводят в учебных учреждениях в среднем на один месяц дольше и с чуть большей вероятностью заканчивают колледж (ясно, впрочем, что это скоррелированные параметры). Учет каждого из трех генетических факторов объясняет примерно 0,02% вариаций в образовательном уровне; комбинация всех вариантов (включая статистически незначимые) объясняет 2% разнообразия. Казалось бы, это не выглядит впечатляюще — но не надо недооценивать сложности исследуемого признака, да и невозможность произвести прямые эксперименты на объекте исследования.
Лошади тоже не очень удобный объект для экспериментов, но зато хороший для генетических исследований благодаря тщательным записям родословных и существованию чистых пород. В прошлом году группа шведских, исландских и американских исследователей установила ген, определяющий иноходцев [2]. Работа началась с исследования полногеномных ассоциаций у 70 исландских лошадей, 40 из которых были способны скакать иноходью. Был обнаружен единственный полиморфизм, сильно ассоциированный с этой способностью. Секвенирование (определение последовательности) области генома вокруг этого полиморфизма у 352 лошадей показало,что все иноходцы гомозиготны по нонсенс-мутации гена DMRT3 — у них этот ген вообще не работает, с него не читается полноценный белок. У неиноходцев такая ситуация наблюдалась в 31% случаев. На самом деле среди иноходцев было единственное исключение. Но, как сказано в статье, тщательное изучение дневников соревнований показало, что эта лошадь, скорее всего, была ошибочно отнесена к иноходцам. То же, что среди лошадей с мутацией много неиноходцев, неудивительно: это просто отражает особенности тренировки.
Частота мутации в различных породах сильно варьируется: у пород, которые отбирались на способность удерживать заданный аллюр, не сбиваясь на большой скорости на галоп, эта мутация часта, а у пород, отобранных на выездку или на скорость, она не встречается. Еще одно генетическое исследование было проведено на шведских скакунах (Swedish Standardbred): эта порода была выведена смешением американских скакунов (American Standardbred, в этой породе мутация зафиксировалась) и французских рысаков (French Trotter, в основном имеющих обычный вариант). Тем самым, мутация у шведской породы имеет промежуточную частоту, что дало возможность исследовать ее распределение в зависимости от спортивных результатов лошадей. Оказалось, что скакуны, гомозиготные по мутации, выиграли в среднем в 3 раза больше призовых денег, чем гетерозиготы.
Но изучать молекулярно-генетические механизмы на лошадях неудобно, и дальнейшее исследование было проведено на обычных лабораторных мышах, которых помещали на стандартную установку для изучения движений. Оказалось, что мутантные мыши испытывают сложности с бегом на больших скоростях, у них увеличена длина шага, а у новорожденных мышат повышена относительная частота некоординированных движений конечностей. Эксперименты на молекулярном уровне показали, что клетки, в которых работает этот ген,- это ингибирующие интернейроны спинного мозга, непосредственно связанные с моторными нейронами и осуществляющие координацию движений левых и правых конечностей.
Продолжим разговор о мышах, точнее об американских оленьих мышах Peromyscus, отдаленно родственных обычным мышам из рода Mus. Peromyscus — самый многочисленный род млекопитающих. Два недавно разошедшихся вида, P. polionotus и P. maniculatus, роют норы разной планировки: P. maniculatus, как и другие представители рода, роет простые неглубокие норы, а P. polionotus роет длинный туннель, который заканчивается гнездовым пространством, из которого в свою очередь ведет отдельный туннель. Он завершается тупиком у самой поверхности и используется для бегства при нападении хищника, например змеи: достаточно дорыть небольшую стенку, и можно убежать.
Поскольку P. polionotus и P. maniculatus — близкородственные виды, они легко скрещиваются, с образованием плодовитого потомства. Это было использовано группой американских исследователей, чтобы определить генетический базис способности к сооружению сложных нор [3]. Оказалось, что средняя длина входного туннеля примерно пропорциональна доле генов P. polionotus в гибридах первого и второго поколений, а частота строительства дополнительного туннеля — около 100% у гибридов первого поколения и 50% — у потомков гибридов, скрещенных с P. maniculatus (т.е. у «внуков» P. polionotus). При этом длина входного туннеля и наличие запасного практически не коррелировали, что указало — они определяются разными генами. Были найдены четыре независимых полиморфизма, в совокупности определяющих более половины генетической компоненты вариаций длины входного туннеля. Наличие запасного туннеля оказалось сцеплено с единственным полиморфизмом, но, похоже, он находится далеко от истинного локуса: использованная авторами панель полиморфных маркеров была недостаточно подробной для тонкого картирования.
Все эти работы роднит общность идеологии и подхода: для исследования генетических основ сложного поведения, специфичного для нетрадиционных объектов исследования, остроумно используется специфика объекта (возможность гибридизации, способность к иноходи) и косвенные характеристики (годы в колледже, записи соревнований и т.п.). При этом, если удается точно определить ген, отвечающий за данное поведение, открывается возможность для экспериментальной работы уже на стандартных моделях.
И последнее «мелкое» наблюдение. У статьи про полевок было 3 автора, про лошадей — 22, а про людей — 180 авторов (в том числе один консорциум) из 129 учреждений, причем для четырех последних авторов специально указано, что они внесли равный вклад.
- C.A.Rietveald et al. GWAS of 126,559 individuals identifies genetic variants associated with educational attainment. Science, online publication 30.05.2013.
- L.S.Andersson et al. Mutations in DMRT3 affect locomotion in horses and spinal circuit function in mice. Nature (2012) 488: 642-646.
- J.N.Weber et al. Discrete genetic modules are responsible for complex burrow evolution in Peromyscus mice. Nature (2013) 493: 402-406.