Пётр Старокадомский, канд. биол. наук, сотрудник Техасского университета в Далласе (США), рассказал ТрВ-Наука о Нобелевской премии по физиологии/ медицине 2016 года. Ее обладателем стал Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) за «открытие механизмов аутофагии». Беседовала Наталия Демина.
— Как там погода в Москве?
— Золотая осень, солнце и очень красиво.
— А как вообще жизнь в столице? Говорят, что город стал очень красивым?
— Кому-то нравится, а часть москвичей ругается на то, сколько денег московские власти потратили на благоустройство и даже не посоветовались с горожанами. Сетуют, что теряется исторический облик города, все улицы становятся похожими одна на другую…
— Это аутофагия и есть, но только уже не в живой клетке, а на более высоком уровне, если весь город рассматривать как живой макроорганизм. Ведь если представить наш социум, будь то страна или отдельный город, как единый организм, то в нем будут заметны те же самые процессы, за открытие которых Нобелевскую премию и дали. Если описать для неподготовленного читателя принцип аутофагии, я бы привел в пример механизм вывоза больших кусков строительного мусора в городах. Потому что клетка постоянно, как и Москва, строит и перестраивает себя: перестраивает дороги и тротуары, делает тоннели, заменяет старые объекты новыми. Вот эти горы хлама надо как-то утилизировать, так как выбрасывать то, что можно переработать, — на это не напасешься материалов, а каждая клетка (да и любая большая биосистема) и так живет на очень тонкой грани прихода-расхода энергии.
Синоним аутофагии по-русски — это утилизация, в английском же языке есть более точное слово recycling. Оно подразумевает переработку ненужных уже объектов и мусора с последующим использованием хороших частей для производства других продуктов. С помощью аутофагии клетка деградирует (переваривает и перерабатывает) старые органеллы или проникших внутрь паразитов до кирпичиков, до пептидов и нуклеотидов, с последующим использованием этих кирпичиков для собственного питания или нового строительства.
Этот процесс обеспечивает клетки питательными веществами и строительными блоками, которые используются для восстановления и обновления клеточных компонентов (с сайта www.nobelprize.org)
Энергии у клетки всегда в дефиците, потому что ее надо производить день и ночь, тратя глюкозу и ценный кислород. И Ёсинори Осуми, лауреат Нобелевской премии этого года, первым обнаружил, что при голодании клетка начинает перерабатывать компоненты своей цитоплазмы, чтобы дотянуть до следующего питания извне. Принцип клеточной аутофагии идентичен сжиганию подкожного жира нашим организмом при нехватке калорий. Когда приток еды сокращается, организм человека начинает потреблять запасы подкожного жира, чтобы поддерживать свой метаболизм на том же уровне, что и до голодания. То есть, по сути, наш организм начинает пожирать свои части, чтобы поддерживать бесперебойное питание жизненно важных органов, таких как мозг или сердце.
И этот принцип повторяется на всех уровнях живого. И если мы пойдем выше по иерархии размеров, то наше общество также утилизирует старое для питания нового — это, например, фабрики по переработке мусора, «пластик отдельно, бумага отдельно», — всё это тоже аутофагия, но уже на уровне социума, например государства или города. Ведь при строительстве, если допущен какой-то брак, объект обычно не разрушают до основания, чтобы перестроить заново: на это ни денег, ни бетона, ни асфальта не напасешься. Бракованный фрагмент вычленяют, разбирают на составные части и после утилизируют по-новому. В клетках всё похоже — каждый кирпичик на счету. Поэтому каждый раз живые системы перестраиваются, дополняя материалы, полученные извне, своим внутренним вторсырьем. Заготовка такого сырья является важной функцией аутофагии.
С глобальной точки зрения процесс аутофагии — это механизм утилизации крупных объектов типа строительного мусора или испорченного крупного оборудования. Вывоз мусора и его переработка — это абсолютно жизненный, абсолютно незаменимый механизм, и это такая же правда и для живых клеток. Чтобы понять последствия нарушения процесса аутофагии для клетки, представьте, во что за неделю превратится центр любого города, если вывоз всего мусора остановится! Естественно, когда процесс аутофагии нарушен генетически, это ведет к целому спектру болезней. Аутофагия настолько глобальный принцип, что его нарушения связаны с огромным количеством недугов: это и нейродегенеративные заболевания, и дисфункция иммунной системы, и онкология, и многое другое.
Недавно было показано, что аутофагия вовлечена в работу мышц [1]. Это забавное видео показывает, как можно померить выносливость у мышей — поставить беговые дорожки прямо в клетку [2]. Оказалось, что мышки с генетическими нарушениями в аутофагии гораздо менее выносливы к физическим нагрузкам.
Другой пример из иммунологии: когда макрофаги захватывают фрагменты апоптозной клетки или бактерию, им надо разрушить эти крупные иммуногенные частицы. Разрушить такие макрообъекты атакой индивидуальных молекул-ферментов не получится — слишком большие объекты и слишком лимитировано время. Тут тоже на помощь приходит аутофагия — эндосомы с макрообъектами просто сливаются с лизосомами, которые деградируют макрообъекты до мелких кирпичиков.
Соответственно, если нарушения в процессах аутофагии вовлечены в развитие стольких болезней, то терапевтическая коррекция этих процессов дает нам в руки серьезное оружие против многих недугов.
— А Вы удивились, когда узнали, что премию присудили Ёсинори Осуми?
— На самом деле нет, про это ходили слухи, и это не было неожиданностью. Ёсинори Осуми — добросовестный, классический ученый, который организовал и провел сложнейшую рутинную работу. И он, как гномик-горнодобытчик, долбил свои дрожжи, мутировал один за другим сотни генов, и так шаг за шагом, без ошибок и без остановок, в течение десятка лет, пока не раскрыл основы этого процесса. При том состоянии методологии в биологии, которое было в начале 1990-х годов, надо было быть потрясающим человеком, чтобы не потеряться в обилии всех полученных данных, а методично, спокойно пройти по всем остановкам.
Его открытия были не столько гениальной догадкой, сколько результатом кропотливой работы на протяжении десятка лет. В науке это очень актуальная и живая тема, о которой можно много спорить: кто нужнее и круче — аккуратный педант или яркий гений? Пример Ёсинори Осуми показывает, что гений — это очень хорошо, но кроме гениев нужны простые трудяги, которые методично, спокойно, день за днем, год за годом, ген за геном открывают великие вещи.
— А кроме аутофагии — кто еще был в прогнозах на этот год?
— У многих была надежда, что Нобелевскую премию дадут за систему CRISPR, и наверняка исследователи-первооткрыватели этой темы рано и поздно будут номинированы. Я думаю, что в Нобелевском комитете ждут, пока закончатся патентные битвы, которые сейчас в самом разгаре. И кстати, тут будет уместно заметить, что первой, кто предположил, что CRISPR — это аналог адаптивной иммунной системы у бактерий, была группа Евгения Кунина, они про это прямо написали в одной из публикаций в 2006 году [3].
Второе нобелевское направление — это, конечно, изобретение терапевтических антител, что уже привело к перевороту в терапии рака и иммунных болезней [4]. Сейчас первые лекарства на основе рекомбинантных антител уже применяются в клинике, и на сегодня это одно из самых перспективных направлений в фармацевтике.
И конечно, у нас, у молекулярных иммунологов, есть надежда, что премию снова скоро дадут за открытия в бурно развивающейся области молекулярной биологии врожденного иммунитета. Несколько лет назад премию получили первооткрыватели толл-подобных рецепторов (TLRs) [5], но теперь обнаружен и уже солидно проработан еще один внутренний уровень защиты — система антивирусных сенсоров в цитоплазме. И помимо фундаментальной науки это направление позволяет значительно улучшить эффективность иммунотерапии рака.
— А как Вы думаете, повлияло ли на результат этого года то, что несколько членов Нобелевской ассамблеи, ученые из Каролинского института, вынуждены были уйти в отставку из-за скандала с Паоло Маккиарини?
— Я не думаю, что этот скандал серьезно повлиял на решение экспертов. Скорее, это связано с «внутренней кухней» Нобелевского комитета, где стараются следить за репутацией. История с работами Паоло Маккиарини действительно очень странная, однако я не следил за ее развитием и поэтому воздержусь от комментариев.
Выбор лауреатов на Нобелевскую премию достаточно устойчив к таким скандалам. Вы знаете, как проходит процедура выдвижения кандидатов на премию: рассылают сотни и тысячи запросов, и пытаться умышленно пропихнуть кого-то одного на таком уровне науки, наверное, просто не стоит даже пытаться. Даже на наших конкурсах на «Биомолекуле.ру» один-два члена жюри просто не могут умышленно повлиять на результаты, хотя там количество номинантов и членов жюри не сравнить с масштабами Нобелевского комитета. С Премией мира или по литературе мне намного сложнее оценивать объективность выбора, но по науке у меня нет претензий ни к одной Нобелевской премии по физиологии/медицине или химии за многие годы.
Открытия в области аутофагии затрагивают все области биологии: нейробиологию, науки об иммунитете, питании, энергетику, биоэнергетику, структурную и клеточную биологию. Аутофагия сегодня — это уже один из столпов биологии. Поэтому премия абсолютно заслуженная.
— Если посмотреть список лауреатов Нобелевской премии по медицине, то там довольно много ученых из Японии. Японцы заточены на такие мощные результаты в биологии, медицине?
— Я на самом деле не знаю, каков процент японцев в этой выборке. Однако тема эта очень интересная. Я могу вернуться к вопросу «Аккуратный педант или яркий гений — кто лучше?». Яркий ум необходим, чтобы увидеть аналог иммунной системы у бактерий, хотя, по учебникам, у бактерий нет иммунной системы. Однако после этого предположения потребовалась рутинная, год за годом, экспериментальная перепроверка и еще более тяжелый процесс внедрения. Идею надо не только сгенерировать, но и доказать, оформить, а лучше еще и коммерциализировать.
Показательно, что часто европейцы хороши в генерировании ярких и красивых гипотез, а азиаты поразительно аккуратны и трудолюбивы, и поэтому они часто более успешны в результате, поскольку красивых идей предостаточно; в дефиците подтверждающие их массивы точных данных, получение которых занимает не год и не два. Разумеется, я говорю про «среднее по больнице», однако нашим талантливым выпускникам я бы посоветовал прочитать статью в «Таймс», для того чтобы понять, с кем им в будущем придется конкурировать [6]. В корейских университетских общежитиях есть ночные патрули, которые следят за тем, чтобы студенты ночью спали, а не учились. Я спросил двух своих коллег из Кореи: «Разве это может быть правдой?!» В ответ оба удивились: «Почему не может быть? Такое бывает, и не редко».
Нельзя сказать, что азиатские ученые работают как роботы, потому что в научной работе всегда присутствует элемент креативности. Однако их потрясающее умение концентрироваться на рутинных задачах достойно восхищения. В практической биологии часто очень важно не делать мелких ошибок, которые будут накапливаться во время рутинных проверок и перепроверок и в итоге исказят конечный результат до неузнаваемости.
Чем ярче новая идея, тем большей рутинной проверки она требует. И поэтому научный мир сегодня настолько перемешан — большим группам, состоящим из обладателей разных менталитетов, легче достигать потрясающих результатов путем совмещения под одной крышей и «аккуратных педантов», и «ярких гениев». Такой интернациональный труд — одно из условий успеха, хотя, конечно, не решает всех проблем. И пример нобелевского лауреата Ёсинори Осуми — лучшее тому подтверждение.
Пётр Старокадомский
Беседовала Наталия Демина
1. nature.com/nature/journal/v481/n7382/full/nature10758.html
2. youtube.com/watch?v=S4fy2NWZvfA
3. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16545108
4. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24357284
5. nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/press.html
6. http://content.time.com/time/magazine/article/0,9171,2094427,00.html