Внутриклеточный театр боевых действий

Одна из главных проблем пандемии — это задержка интерферонового ответа организма на вирус. Коронавирусы данной подгруппы обладают довольно редкой способностью задерживать начало выработки интерферона, который производится инфицированными клетками в попытке замедлить репликацию вируса и включить другие защитные механизмы (в большинстве своем, как и интерферон, разрушительные для организма). Поэтому в начале болезни, когда интерферон был бы полезен, вирус свободно размножается в организме, не вызывая особых симптомов. Когда ответ наконец включается, вируса в организме становится заметно меньше, но легкие уже поражены и там начинается лавинообразный воспалительный процесс. Он от вируса уже практически не зависит, и интерферон его скорее усиливает.

Иными словами, нынешняя коронавирусная инфекция — это две болезни. Первая — вирусная инфекция верхних дыхательных путей — проходит практически без проявлений. Она запускает глубокое поражение легких, которое в основном уже развивается самостоятельно. Первую стадию можно было бы лечить антивирусными препаратами (тем же интерфероном), но в отсутствие симптомов совершенно непонятно, кого именно лечить. Вторая стадия — тяжелая болезнь, острое воспаление легких — не лечится и лишь усугубляется интерфероном. Антивирусные препараты на нее почти не действуют, поскольку от вируса она уже не зависит.

В двух словах о том, как это получается. На поздней, тяжелой стадии COVID-19, во время воспаления легких, пораженные клетки легких и клетки-разведчики иммунной системы, обнаружившие инфекцию, выделяют специальные вещества, которые называются цитокинами. Они распространяются от больного органа, как капля чернил по промокашке. Получив этот сигнал, иммунная система отправляет на борьбу с врагом свои «войска массового поражения», действующие по принципу «бей всех, целее будем». В данном случае эту роль исполняют нейтрофилы/гранулоциты. Их задача — уничтожить наверняка и как можно скорее зараженные клетки, даже если при этом будет повреждена здоровая ткань. Это очень надежная и выверенная миллионами лет эволюции стратегия.

И вот нейтрофилы со своими токсичными гранулами массово прибывают на театр военных действий и уничтожают всё вокруг — и зараженные, и здоровые ткани. Только в случае с COVID-19 они настолько массово прибывают и настолько эффективно уничтожают легкие, что помочь больному бывает довольно трудно. Отсюда вопрос: как остановить этот процесс?

Могут помочь антитела, но не те, что вырабатывает сам больной организм, а отдельные, специально изготовленные, — антитела против цитокинов. Во-первых, такие антитела помешают цитокинам распространиться по организму, и, во-вторых, нейтрофилы не смогут узнать облепленные антителами цитокины и не поползут в легкие.

Таков, в частности, принцип действия лекарства тоцилизумаб. Конечное «-аб» в его названии образовано от английского слова аnti-body (антитело). Тоцилизумаб — это лечебное антитело против конкретного цитокина, который называется интерлейкин-6. Он считается одним из основных веществ, вызывающих интенсивный воспалительный процесс в легких. Увы, наши знания о процессе воспаления далеко не охватывают всю его сложность и многообразие, так что пока не ясно, насколько на самом деле эффективен тоцилизумаб, но это совершенно точно еще один возможный способ помочь больным. Как свидетельствуют некоторые первичные данные, тоцилизумаб, введенный больному на поздней стадии, может помочь справиться с болезнью, блокируя интерлейкин-6.

Следующий вопрос — откуда взять антитела. Начнем с плазмы переболевших, сыворотки и вакцин. Плазма или сыворотка (почти одно и то же) — это жидкость крови, очищенная от клеток. Вакцина — враждебное организму, но ослабленное вещество, призванное научить организм бороться с ним. Соответственно если вколоть вакцину животному или человеку, а спустя некоторое время собрать его плазму, то она будет содержать защитные вещества — в частности (но не только), те самые антитела.

Антитела, несколько упрощая, работают как своего рода липкая лента или маркер: за редким исключением, они ничего не убивают, а всего лишь помечают вирусы и прочие патогены или даже клетки, на которых есть фрагменты вирусов. Так сказать, рисуют крест на воротах. Впрочем, бывает, что, налипнув на вирус, антитела сами по себе могут предотвратить его проникновение в клетку. Но могут и не предотвратить.

Плазма переболевших, как известно из истории и практики медицины, действительно помогает в некоторых случаях, хотя, справедливости ради заметим, вовсе не факт, что именно благодаря переносу антител: в ней содержится еще множество веществ, которых может быть недостаточно у больного человека (тот же интерферон и цитокины), и/или плазма может стимулировать иммунную систему посредством шока от введения инородного вещества. Важно, тем не менее, что и некоторым «ковидным» пациентам плазма переболевших помогает, хотя, повторю, необязательно за счет связывания антител с вирусом — мы этого еще не знаем.

Тем временем в новостях нам сообщают о достижениях в разработке антивирусных препаратов. Но их применение не особенно успешно, поскольку больные в основном поступают в больницы уже на второй стадии. А вот для этой второй стадии лекарств, таких как вышеупомянутый антивоспалительный тоцилизумаб, практически нет: они очень дорогие и с концептуальной точки зрения найти их и протестировать сложнее. Хотя острый респираторный синдром известен едва ли не сотни лет, это «банальное» тяжелое воспаление легких мы так и не на­учились лечить. Проблема как раз в том, чтобы в отсутствие симптомов определить больных еще на первой стадии.

Еще одно обстоятельство, интересное с академической точки зрения и неприятное с медицинской: у коронавируса необычно большой геном. Для поддержания генома такого размера используется система коррекции ошибок при репликации (у многих других вирусов ее нет). Одно из наиболее перспективных лекарств — ремдисивир работает, встраиваясь в вирусную РНК, чтобы создать ошибки при копировании вирусного генома и таким образом заблокировать вирус. Так вот, в вирусе есть фермент, потенциально способный вырезать ремдисивир, что позволяет вирусу эффективно воспроизводиться. Есть надежда, что удастся найти такие дозы лекарства, при которых вирусная система коррекции ошибок уже не справится, а лекарство еще не будет чересчур токсичным для человека.

Юрий Гольцев, ст. науч. сотр. лаборатории стволовых клеток Бакстер
Медицинской школы Стэнфордского университета

Беседовал Нодар Лахути