Испытание на прочность

В апреле 2021 года в британском издании BMC Medical Ethics вышла статья о практике получения разрешения на проведение клинических исследований на людях в России¹. Авторы пытались ответить на вопрос — является ли проведение несанкционированных клинических испытаний обычной практикой или, скорее, исключением. Порядок выдачи разрешения на проведение клинических испытаний лекарственного препарата для медицинского применения регулируется Федеральным законом № 61-ФЗ. Согласно этому документу, любое испытание фармацевтических препаратов на людях, включая пострегистрационные, должно получить одобрение Министерства здравоохранения и его Центрального этического комитета. Тем не менее зачастую это требование не соблюдается, особенно когда речь идет об исследованиях, инициированных отечественными спонсорами.

Идея проведения этого исследования возникла после публикации в 2012 году казанскими учеными в журнале «Клеточная трансплантология и тканевая инженерия» результатов введения геннотерапевтического препарата десяти пациентам с хронической ишемией нижних конечностей². Ни данных о предыдущих испытаниях этого средства, ни сведений в Реестре одобренных клинических исследований об этой работе найдено не было. Было интересно получить комментарий одного из авторов казанской публикации, директора Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины КФУ Альберта Ризванова³, который много лет проработал в Университете штата Невада и, очевидно, имеет представление о правилах одобрения подобных исследований в США. Но профессор Ризванов не пожелал участвовать в дискуссии: «Эта тематика очень скользкая. Мы действовали в рамках текущего на тот момент правового поля. В России все действуют в рамках этого текущего правового поля. Но при этом оно отличается от международного. В результате, что бы я сейчас ни говорил, это будет истолковано превратно. Сейчас слишком всё становится политизировано. И я не хочу эти вещи комментировать». Отказываясь от диалога, профессор Ризванов и его коллеги тем самым оставляют нас только гадать, насколько были защищены права их пациентов, — ведь целью соблюдения предусмотренного законом регламента является не только проверка научной обоснованности клинического исследования и гарантии получения достоверных результатов, но, в первую очередь, защита здоровья его участников, в том числе путем предоставления медицинского страхования. Один из авторов проведенного обзора Равиль Ниязов⁴, специалист Центра научного консультирования, утверждает, что и в США, и в Европе эксперименты, подобные казанскому, обязательно требовали бы получения регуляторного разрешения, при этом затраты на такое согласование за рубежом существенно выше, чем в России.

Как проводилось и что показало изучение российской практики? В научной электронной библиотеке eLibrary Петром Талантовым и его соавторами были отобраны 26 публикаций, в которых сообщалось о проведенных в России клинических испытаниях лекарственных средств на людях. Для каждого из них был проведен поиск в государственном Реестре одобренных клинических исследований. Из 26 статей (каждая статья соответствует одному клиническому исследованию) в 22 случаях имели место несанкционированные клинические испытания, при этом три из них были проведены на детях; в одном случае не удалось достоверно связать исследование с записями в реестре; три исследования имели действительные разрешения от Минздрава. В девяти случаях были нарушены режим дозирования, путь введения или показания к применению препарата. Одно исследование включало вещество, не одобренное для применения в Российской Федерации. В четырех статьях утверждалось, что исследование было рандомизированным, однако тщательное изучение результатов показало, что рандомизация не проводилась. В одном исследовании говорилось об эффективности изучаемого препарата, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы между группами сравнения. Кроме того, в 14 случаях журнал или сама статья содержали рекламу лекарственного средства или его производителя, при этом все подобные статьи сообщали об эффективности рекламируемого препарата. В нескольких случаях складывалось впечатление, что целью исследования был не научный поиск, а лишь увеличение продаж лекарственного средства — наличие рекламы исследуемого лекарственного средства в одном журнале со статьей подтверждало эту гипотезу. Побочной находкой оказалось обнаружение нескольких случаев так называемых двойных публикаций — одного из видов самоплагиата. В результате авторы пришли к выводу, что значительная часть российских научных исследований не получила одобрения со стороны регулятора, что может влиять как на права и безопасность его участников, так и на научную обоснованность эксперимента, а публикации же в российских научных журналах могут содержать многочисленные нарушения и не соответствовать общепринятым стандартам.

Одной из причин указанной проблемы названа неосведомленность самих ученых об обязательности получения одобрения от Министерства здравоохранения. Это подтвердилось и в беседе с некоторыми из них. Профессор РНИМУ им. Пирогова Тамара Казюкова⁵, автор одного из трех попавших в выборку исследований на детях⁶, не видит смысла в согласовании всех ­исследований с Минздравом: «Если препарат уже разрешен к использованию, зарегистрирован и мы используем его у детей по показаниям, согласно ­инструкции, то никакое дополнительное разрешение не требуется. Когда препарат используется на этапе регистрации, то там, да, всё очень строго. А если препарат назначается уже давно, то мы имеем полное право применять его в своем исследовании. Родители при этом подписывают информированное согласие на участие в проекте. В некоторых случаях наши исследования утверждаются локальным этическим комитетом, особенно если мы меняем схему применения препарата — меняем возраст или дозу, тогда да, уже необходимо получать разрешение. Кроме того, в нашей работе речь шла о местных препаратах. Когда же мы имеем дело с более тяжелой патологией, где предполагаются, например, инвазивные методики обследования, тогда мы обычно пропускаем такие исследования через локальный комитет при московском департаменте здравоохранения — это достаточно высокий уровень для Москвы. А через Минздрав идут в основном крупные многоцентровые исследования, в том числе с целью разработки практических рекомендаций. Эта тема очень серьезная и публикация интересная — я ее обязательно изучу. Вообще, сами врачи плохо разбираются в таких вопросах, тут нужна помощь юристов. Но я напомню коллегам на нашем методическом совещании, что если кто-то проводит клинические исследование, то нужно их зарегистрировать не только в локальном этическом комитете, но и подать заявку в реестр Минздрава. Думаю, было бы правильно, если бы Минздрав и сам периодически напоминал научно-практическим подразделениям о необходимости подобной процедуры».

Что касается локальных этических комитетов (ЛЭК), то авторы обзора особо подчеркивают, что законодательно они не наделены регулирующими полномочиями и, более того, полностью исключены из основного закона. Из-за непрозрачности деятельности ЛЭК и отсутствия надзора за ними невозможно оценить уровень их экспертизы и исключить конфликт интересов. Тем не менее именно на них часто перекладывается ответственность за согласование клинических испытаний. Профессор Валерий Еричев⁷, заместитель директора по научной работе в НИИ глазных болезней РАМН, как раз отвечает за организацию научной деятельности в своем институте, но и он не согласился с такой постановкой вопроса: «В случае клинических испытаний нового лекарственного средства — многоцентровых, международных и т. д. — разрешение на его проведение получается в Министерстве здравоохранения только после соответствующей регистрации и рассмотрения полного пакета документов. Помимо клинических испытаний есть использование препаратов по показаниям, не указанным в инструкции, т. е. off-label. На этот случай мы имеем в своем НИИ собственный локальный биомедицинский этический комитет, который дает ограниченное право на применение препарата в клинической практике для научных целей, но это не является клиническим испытанием, это просто расширение показаний. В нашей статье⁸, которую вы упомянули, речь шла не о клиническом испытании, а о выполнении научной работы в рамках научной программы в институте, на которую достаточно разрешения ЛЭК. Препарат, предназначенный для применения в хирургии, мы хотели перенести в свою область, офтальмологическую, при том что в инструкции нет соответствующих показаний. Но это было не исследование, это научная работа, в рамках которой мы используем этот препарат. Никто не отменял функцию ЛЭК, для чего они тогда существуют? Если следовать вашей логике, тогда может так получиться, что препараты, которые могут оказаться полезными, не смогут быть применены. Но человек — это ведь не болванка, которую можно обработать по какому-то стандарту. А рассуждения о защите интересов пациентов — это лукавость. Я подозреваю, кто пишет такую статью. Есть такая группа активистов, которая ходит по публикациям, рассматривает их и выискивает какую-то желтую информацию. Вот существует такая организация „Диссернет“, которая ловит блох не в том месте. Лучше бы все эти товарищи направили свои усилия на то, чтобы в Минздраве как-то облегчили возможность ­регистрации расширения показаний к применению. Мы же страдаем из-за этого. Я вам могу привести в пример с десяток препаратов, которые очень широко применяются в офтальмологической практике, но если на них посмотреть глазами авторов этой статьи, то мы делаем незаконные вещи, потому что эти препараты не имеют формального разрешения для такого применения. А механизм согласования даже пострегистрационных исследований настолько сложен и забюрократизирован, что если мы захотим провести какие-то клинические исследования собственными силами, например своего института, то это неподъемная работа, как организационно, так и финансово».

Профессор Ирина Фельдблюм⁹, чья статья¹⁰ про вакцину от гриппа также попала в обзор, назвала претензии в свой адрес ошибочными: «Мы давно имеем дело с клиническими исследованиями. Работаем только с соблюдением положений Хельсинкской декларации — есть международный документ, и есть наш российский документ о надлежащей клинической практике. На сайте Минздрава есть реестр, и там есть номер, под которым нам было выдано разрешение на проведение данного исследования. Мы разговаривали с авторами, и я им сообщила этот номер. Так что с нашей стороны никаких нарушений нет. Можете сами посмотреть и убедиться. Я как главный исследователь никогда не начинаю никаких телодвижений, пока не будет получено одобрение Минздрава. Сначала заявление рассматривает Федеральный этический комитет, потом уже передает в Минздрав, и мы уже затем получаем разрешение, после чего готовим пакет документов, чтобы пройти еще и наш ЛЭК, так что тут идет двойной контроль. Смысл в получении разрешения от министерства — это сторонняя экспертиза. Я как главный исследователь могу быть заинтересована, в том числе финансово, чтобы исследование проводилось на нашей базе. Поэтому обязательно должна быть проведена внешняя оценка».

Пётр Талантов подтвердил слова профессора: «В отношении публикация коллектива авторов под руководством Ирины Фельдблюм нами допущена ошибка. В таблице-приложении к статье корректно указано, что разрешение исследователями было получено (и это соответствует действительности). Однако в тексте статьи источник под номером 16 ошибочно указан среди публикаций по исследованиям, не получивших разрешение. На следующей неделе мы направим в журнал уточнения и принесем свои извинения Ирине Фельдблюм и ее коллегам».

Автор дважды опубликованного исследования на детях профессор Татьяна Маланичева¹¹ также не знала о существующем регламенте: «Мы никогда никаких разрешений в Минздраве не получали. Я первый раз про это слышу. Мы клиницисты и имеем право проводить такие исследования с согласия пациентов. Препарат уже давно изучен, мы просто изложили свой клинический опыт. В последнее время мы стали все работы проводить через этический комитет нашего университета, а раньше и такого не было. Что же касается „двойной публикации“ — то мы подавали свою статью только в один журнал¹², второй журнал¹³ я вообще не знаю, он у меня даже в списке литературы не числится. Это, может быть, фармацевтическая компания опубликовала без нашего согласия. Мы даже не в курсе». Впрочем, она не сказала, собираются ли авторы потребовать от журнала отзыва второй пуб­ликации.

Очевидно, профессиональному сообществу есть что обсудить — нужно как-то сокращать разрыв между законодательной базой и сложившейся практикой, тем более что вопрос доверия к качеству медицинской информации сейчас как никогда актуален.

Мария Лазебная

¹ Талантов П., Ниязов Р., Вирясова Г., Драницына М., Ясный И. Несанкционированные клинические испытания в России: исключение или норма // BMC Medical Ethics. 2021. Том 22.

² Плотников М. В., Ризванов А. А., Масгутов Р. Ф. и др. Первый клинический опыт применения прямой генной терапии VEGF и bFGF при лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей // Гены и клетки. 2012. № 3.

³ Официальный сайт КФУ: kpfu.ru/main?p_id=22336

⁴ Официальный сайт CSA: csa.expert/ru/about-us/

⁵ Официальный сайт РНИМУ имени Н. И. Пирогова: rsmu.ru/structure/edu-dept/pf/pf-departments/faculty-pediatrics-dept/faculty/

⁶ Казюкова Т. В., Радциг Е. Ю., Панкратов И. В., Алеев А. С. Сравнение клинической эффективности и безопасности двух лекарственных препаратов в терапии симптомов прорезывания молочных зубов у детей раннего возраста («дантинорм бэби®» VS «калгель®») // Педиатрия журнал им. Г. Н. Сперанского. 2018. № 1.

⁷ Официальный сайт ФГБНУ НИИ глазных болезней: niigb.ru/o-nas/otdel-glaukomy/erichev-valerij-petrovich/

⁸ Еричев В. П., Петров С. Ю., Макарова А. С. Клиническая оценка эффективности азоксимера бовгиалуронидазы в профилактик избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы // Национальный журнал Глаукома. 2018. № 1.

⁹ Официальный сайт ПГМУ.: epidperm.ru/кафедра-эпидемиологии-сегодня/

¹⁰ Фельдблюм И. В., Новгородова С. Д., Игнатьев Г. М., Голоднова С. О., Трухин В. П., Мельников С. Я. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности отечественной гриппозной инактивированной расщепленной вакцины флю-М при иммунизации взрослых в возрасте 18–60 лет // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018. № 1.

¹¹ Официальный сайт КГМУ: kazangmu.ru/propaedeutics-of-children-diseases/sotrudniki-kafedry

¹² Маланичева Т. Г., Зиатдинова Н. В. Энтеросорбция в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в условиях инфицирования Helicobacter pylori и колонизации Candida // Фарматека. 2018. № 2.

¹³ Маланичева Т. Г., Зиатдинова Н. В. Энтеросорбция в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в условиях инфицирования Helicobacter pylori и колонизации Candida // Главный врач Юга России. 2018 № 2.