Член-корреспондент РАН Павел Балабан (Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН) рассказал ТрВ-Наука о лауреатах Нобелевской премии 2021 по физиологии и медицине.
Нобелевскую премию 2021 года в области физиологии и медицины получили Дэвид Джулиус (David Julius), профессор Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США), и Ардем Патапутян (Ardem Patapoutian) из Scripps Research (La Jolla, Калифорния, США) за «открытие рецепторов температуры и осязания». Это краткое определение совсем не отражает сути научной работы лауреатов, особенно учитывая, что в общих чертах механизмы болевой рецепции и осязания уже были неплохо изучены к началу 1990-х годов.
На самом деле работа лауреатов была связана с чисто фундаментальными исследованиями молекулярных механизмов восприятия тепла, холода и механической силы. Полученные ими новые факты имеют огромное значение для понимания того, как человек и животные могут чувствовать различные внешние стимулы, почему перец «обжигает», а ментол «охлаждает».
Поставив перед собой задачу понять молекулярные механизмы болевой рецепции, в частности, почему капсаицин — жгучий компонент перца чили — вызывает боль, Дэвид Джулиус с коллегами применил передовые на конец 1990-х годов подходы.
Уже было давно известно, что боль вызывает открытие ионных каналов и деполяризацию в сенсорных нейронах, приводящую к генерации потенциалов действия и поступлению информации в центральную нервную систему. Команда Джулиуса проанализировала огромное количество библиотек ДНК сенсорных нейронов и последовательно экспрессировала в клетках культур тканей гены-кандидаты. Такой подход позволил достаточно четко определять чувствительность к капсаицину in vitro, что и увенчалось открытием рецептора, который относился к уже известному семейству “transient receptor potential”, и в итоге был назван TRPV1.
При тестировании реакции на температуру оказалось, что эти же рецепторы реагируют на температуру в болевом диапазоне, т. е., по сути, и являются болевыми рецепторами (рис. 1). Существенно отметить, что для капсаицина и его агонистов (т. е. химических соединений, которые при взаимодействии с рецептором изменяют его состояние, приводя к биологическому отклику) известны места связывания с молекулой TRPV1 (внутриклеточные участки молекулы), однако механизмы температурной чувствительности пока неизвестны. Пока что есть только предположение, что за температурную активацию ионного канала TRPV1 отвечают трансмембранные домены.
Были открыты и новые семейства рецепторов, причем основой для всей области послужили именно исследования молекулы TRPV1. В дальнейших исследованиях были описаны и рецепторы холода (и их гены), которые отвечали за действие ментола, приводящее к субъективному ощущению холода.
В этих исследованиях независимо участвовала и группа Ардема Патапутяна. Исследования этой группы ученых постепенно сместились в область изучения того, как давление может вызывать боль, какие молекулярные механизмы лежат в основе этой важнейшей для выживания организма рецепции. Им удалось найти клеточную линию, особенностью которой являлась хорошо измеряемая электрическая реакция на давление.
Путем последовательного блокирования экспрессии многих десятков генов-кандидатов, команде Патапутяна удалось найти ген, кодирующий ранее не описанный рецептор давления, который назвали Piezo1 (от греч. πιέζω (piézō) — давлю, сжимаю). Этот механочувствительный белковый рецептор образовывает ионный канал, что было доказано позже, и является одним из самых больших рецепторов в животном мире. Оказалось, что этот класс рецепторов давления присутствует не только у животных. Гомологичные рецепторы оказались и у растений.
Особенностью этих рецепторов является то, что давление действует не прямо на белковую молекулу, а изменяет физические свойства фосфолипидной части мембраны клеток, что, в свою очередь, меняет конформацию белковых субъединиц рецептора давления и открывает ионный канал (рис. 2).
Понимание принципов работы механорецепторов, присутствующих во всех органах человека, открывает новые пути компенсации патологий для многих областей медицины. Значимость этих работ заключается в создании фундаментальной основы для адресной регуляции активности исследованных рецепторов, необходимой при многих патологиях.
В России работы в области изучения молекулярных механизмов рецепции активно ведутся во многих институтах РАН. В частности, в Институте биофизики клетки РАН, Институте физиологии РАН, Институте эволюционной физиологии и биохимии РАН и др. Так, биохимики из ИБХ РАН, физиологи из ИВНД и ИФ РАН, физики из МГУ им. М. В. Ломоносова показали возможность экспрессии генов сверхчувствительных терморецепторов змей семейства TRPV у млекопитающих, продемонстрировали возможность избирательного управления активностью отдельных нейронов и нервных сетей с помощью генетически кодируемых терморецепторов, что открывает путь адресного воздействия на патологически активированные/пролиферирующие клетки (эпилепсия, опухолевые клетки).
Исследования в этой области требуют совместной работы физиологов, физиков, химиков, математиков, так как необходимо не только зарегистрировать активность рецепторов, но и иметь возможность управлять температурой в жидкости с высокой точностью, создавать новые генетические конструкты.
Комплексные фундаментальные медицинские исследования являются приоритетом в настоящее время, так как без понимания механизмов взаимодействия живых систем на молекулярно-клеточном уровне, механизмов генетического контроля физиологии клетки невозможно найти источник патологии и определить пути компенсации патологических отклонений, используя резервы организма.
Признанным приоритетом в фундаментальной науке в настоящее время являются комплексные исследования путей управления работой мозга на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Исследования Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна относятся именно к этой области.
Ключевые публикации:
Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Rosen T.A., Levine J.D., Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816–824.
Tominaga M., Caterina M.J., Malmberg A.B., Rosen T.A., Gilbert H., Skinner K., Raumann B.E., Basbaum A.I., Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531–543.
Peier A.M., Moqrich A., Hergarden A.C., Reeve A.J., Andersson D.A., Story G.M., Earley T.J., Dragoni I., McIntyre P., Bevan S., Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705–715
Coste B., Mathur J., Schmidt M., Earley T.J., Ranade S., Petrus M.J., Dubin A.E., Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55–60
Woo S.-H., Lukacs V., de Nooij J.C., Zaytseva D., Criddle C.R., Francisco A., Jessell T.M., Wilkinson K.A., Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756–1762