Медико-химический «нобель»

Ну что же, Нобелевская премия по химии всё меньше и мень­ше может называться премией именно по химии. Помните, как все удивились в 2010 году, когда премию дали трем органикам-классикам?

Вообще, за XXI век только премии 2001, 2005, 2007, 2010 годов можно считать чисто химическими, а семь премий можно было смело давать по физиологии или медицине (и еще одну — по физике, за квазикристаллы). Работа 2012 года лишь подтвер­дила эту тенденцию. Более того, здесь дошло до смешного. Посуди­те сами: американцы Роберт Лефковиц (Robert Lefkowitz) и Брайан Кобилка (Вrian Kobilka) получат в декабре диплом, медаль и чек на приличную сумму за «исследования рецепторов, связанные с G-белком». А ведь 18 годами ранее опять же американцы Альфред Гилман и Мар­тин Родбелл получили за открытие тех самых G-белков и их роли в пе­редаче сигнала в клетку премию по физиологии и медицине!

«Старший» — и по возрасту, и по научным работам — лауреат, Роберт Лефковиц, родился в 1943 году. Его путь к «нобелевке» начался в 1970-х в Университете Дьюка. К тому време­ни он уже занимался исследованием рецептора адренокортикотропного гормона (АКТГ) и сумел разработать методику точного вычисления концен­трации гормона в плазме при помо­щи радиоактивных меток.

На новом месте работы Лефковиц переключился на исследование адре­налина и его рецепторов. На то, что­бы понять, как гормон адреналин пе­редает информацию клетке и меняет работу ее метаболизма, ушло почти 10 лет. Что же в итоге выяснилось?

Адренорецептор представляет собой белок, который пронизыва­ет клеточную мембрану. Со стороны клетки с ним связан особый G-белок, получивший свое название за то, что к нему присоединен остаток гуанозиндифосфата (GDP). G-белок со­стоит из трех субъединиц (отдельно упакованных белковых спиралей), получивших название а, р и у. При этом пока рецептор находится в со­стоянии «выкл.», т.е. не связался с адреналином, всё спокойно. Но сто­ит с внешней стороны клетки при­соединиться небольшой молекуле адреналина, как начинается глубо­кая перестройка всего комплекса. Конформация самого рецептора ме­няется, в G-белке гуанозиндифосфат превращается в трифосфат, а сам бе­лок «разрывает» на две части: субъ­единица а отправляется в самосто­ятельное путешествие по клетке, а части р и у дальше движутся вместе. Встречая различных так называемых вторичных посредников, эти осколки G-белка запускают цепь биохимиче­ских реакций и меняют метаболизм клетки, а сами осколки воссоединя­ются, восстанавливая трифосфат до дифосфата, и всё повторяется заново.

Такой механизм передачи сигнала через адренорецепторы получил на­звание теории тройничного комплекса.

А дальше в игру вступил второй ла­уреат, который чуть позже открытия этого механизма пришел работать в лабораторию Лефковица. Брайан Кобилка, родившийся в 1955 году, сумел решить последовательно несколько сложнейших задач, которые требо­вали огромного терпения и высо­чайшего экспериментаторского ма­стерства. Кобилка смог найти ген, кодирующий адренорецептор (что в то время было очень и очень не­просто), а кроме того — смог устано­вить его исходную структуру и поло­жение в мембране. И тут выяснилось, что адренорецептор имеет семь бел­ковых спиралей, которые пронизыва­ют клеточную мембрану. Ровно столь­ко, сколько у совсем не похожего на него рецептора родопсина — благо­даря ему мы реагируем на свет. Бо­лее того, дальнейшие исследования показали: семиспиральными явля­ются большинство известных к тому времени клеточных рецепторов. И все эти семиспиральные рецепто­ры связаны с G-белками, и все рабо­тают по описанному выше механизму.

Именно по этому самому механизму клетки общаются между собой, имен­но благодаря этому механизму мы обладаем всеми пятью видами чувств. Разумеется, открытие одного из фун­даментальных биохимических меха­низмов не могло пройти просто так: сегодня примерно 40% всех лекарств, выпускаемых мировой фармацевти­ческой промышленностью, действу­ет именно на рецепторы, связанные с G-белками.

В общем-то этих работ уже за глаза хватило бы для Нобелевской премии. Но в качестве «вишенки на тортик» Кобилка сделал еще одно гранди­озное по филигранности техники эксперимента открытие, заодно дав повод Нобелевскому комитету пока­зать, что он ценит и свежие работы.

В 2011 году Кобилка, наконец, смог сделать практически невозможное — «рентгенограмму» адренорецептора в момент работы. Получить прилич­ный кристалл комплекса рецептора и гормона было очень сложно. Од­нако Кобилка вышел из положения, синтезировав так называемое наноантитело (nanobody) — небольшую молекулу, которая тем не менее до­статочно крепко связывалась с ре­цептором точно таким же способом, как и сам гормон, и «фиксировала» рецептор в активированном поло­жении. Неделя роста кристалла — и можно делать кристаллограмму.

Теперь путь к получению «актив­ных» структур рецепторов открыт, а значит, и путь к направленному ди­зайну множества лекарств тоже.

Алексей Паевский