Химия без ортодоксии

Московский физико-технический институт (МФТИ) в последнее время серьезно «увлекся» науками о живом. 29-30 мая там прошла IV Международная конференция ФизтехБио, где выступили не только два лауреата Нобелевской премии по химии — Майкл Левитт и Роберт Хубер, но и ученый, на это звание серьезно претендующий — Валерий Фокин, профессор престижного Института Скриппса в Калифорнии (Scripps Research Institute), один из лучших химиков десятилетия по версии Thomson Reuters, с прошлого года заведующий в МФТИ лабораторией химического синтеза и катализа, которая была открыта на средства мегагранта российского правительства. Корреспондент ТрВ-Наука Алексей Паевский побеседовал с ученым о химии и жизни.

— Расскажите, как вы пришли в медицинскую химию?

— По образованию я химик-органик, но мне всегда была интересна область науки на стыке химии, биологии и медицины, еще со школьных времен. В то время лекарств было значительно меньше: толстый том с мелким шрифтом, который сейчас называется «Справочником фармацевтических препаратов», буквально 20-25 лет назад умещался в тонкой книжке. Как они работали, описано было далеко не всегда, и для меня было это удивительно: мне казалось, что все уже должны были всё знать. Оказалось, всё не так просто и очевидно.

Как ученый я начал с органического синтеза, в частности, моя диссертация была посвящена получению соединений с противовоспалительными свойствами. Когда я начал независимую карьеру, было интересно плыть немного против течения. Понимаете, в последние годы наука становилась всё сложнее: мы вдавались в детали, лучше понимали каскады биохимических реакций, которые проходят в живых организмах, и появилась мантра: сложные проблемы требуют сложных решений. А мне кажется, что далеко не всегда решение сложных задач требует сложных и неочевидных решений. Иногда подходы, которые поначалу нам кажутся слишком простыми, оказываются наиболее эффективными. В этом и интерес — понять, каким образом мы можем влиять на химические и биологические процессы.Такими исследованиями и занимается моя лаборатория: как собрать молекулы с заданными свойствами из достаточно несложных и доступных блоков А и В. А в идеале хотелось бы получить возможность наблюдать за химическими и биологическими процессами в реальном времени прямо в организме, если не своими глазами, то хотя бы «глазами» молекулярных репортеров, которых мы засылаем в организм.

— Каким образом?

— Один из вариантов — использовать ту химию, которая природе незнакома. Все процессы в природе обычно обратимы: мало какие реакции проходят только в одном направлении. У нас же есть возможность использовать совершенно другие молекулы или функциональные группы, которые мы синтезируем своими руками. Они природе неизвестны, поэтому для нее они «прозрачны» или ортогональны, в химическом смысле этого слова. Они существуют в плоскости, которая природе «безразлична». Поэтому такая химия часто называется биоортогональной.

Внедряя такие молекулярные репортеры в белки, углеводы, нуклеиновые кислоты, липиды — любые молекулы жизни, мы получаем возможность за ними наблюдать. Идея использования таких биоортогональных групп, как видите, достаточно проста (и исследования в этой области начались задолго до нашей работы).

А вот дальше начинается глубокая серьезная химия: нужно понять, какие молекулы отвечают этим требованиям и каким образом мы можем их использовать, вводя в биологические материалы, и, самое главное, как мы можем на них провести химические реакции. Хотя, на первый взгляд, одна из реакций, которая сейчас широко используется в этой области, очень проста — это медный купорос, аскорбиновая кислота и два реагирующих азида и ацетилена.

— Как возникла идея открыть лабораторию именно в МФТИ?

— Химические науки не были основным направлением образовательной и исследовательской деятельности Физтеха, хотя тут всегда были кафедры, посвященные химии. Движение же в направлении изучения живых систем достаточно очевидно в последнее время, оно происходит во всём образовании — хотя бы потому, что эта область знаний всё еще очень эмпирична, несмотря на стремительное развитие фармацевтической промышленности и методов медицинской диагностики. Некоторые болезни мы научились лечить хорошо, многие — методом тыка. И химия здесь играет абсолютно ключевую роль, потому что «строительство» молекул — малых, больших, биопрепаратов на основе белков и нуклеиновых кислот, синтетических вакцин — требует надежных химических реакций. Как для исследований, так и для промышленного производства. Химики здесь выступают в роли дизайнеров и молекулярных архитекторов, которые проектируют и гарантированно собирают необходимые молекулы когда и где это нужно, основываясь на понимании молекул «строительных материалов» и требуемых свойств конечного вещества.

Сейчас достаточно хорошо развиты методы компьютерного молекулярного моделирования, и образование в этой области на Физтехе всегда было на передовом крае. В областях, смежных с биомедициной, воплощение таким образом полученных моделей в реальные соединения требует знаний в области химии. Таким образом, развитие химической науки на Физтехе стало необходимостью и было с энтузиазмом поддержано администрацией вуза.

— Чем Физтех привлек лично Вас?

— Я оказался здесь в первый раз зимой 2012 года. Тогда еще не было четкого плана и конкретной финансовой поддержки, но был очевидный интерес и идеи сотрудничества. Мне посчастливилось встретиться тогда со студентами и абитуриентами — старшеклассниками Физтех-Лицея. И эти ребята с таким неподдельным интересом и непосредственностью слушали нас, что именно их горящие глаза меня и воодушевили. Я прекрасно понимал, что базы для химических исследований как таковой здесь еще не было. Но я знал, что есть поддержка БиоФармкластера, Исследовательского института химического разнообразия, есть заинтересованность самого Физтеха. И решил организовать лабораторию именно здесь. Плюс возможность начать с нуля — это некий вызов и возможность самому воплотить свое видение в той форме, которую ты считаешь нужной. Так что это была авантюра, но в хорошем смысле слова. Хочу сказать, что немного здорового авантюризма в науке должно быть всегда: если не рисковать и делать очевидную (читай: скучную) науку, больших открытий не сделаешь.

— Какие научные задачи лаборатория решает сейчас?

— Сейчас мы находимся на стадии становления — синтеза тех «кирпичиков», из которых мы будем собирать наши биологически интересные соединения. Сейчас мои коллеги занимаются химическим синтезом соединений, которые содержат ортогональные группы — это азиды и ацетилены, новые циклические молекулы,которые будут полезны для получения лигандов. Один из проектов включает тесное взаимодействие с лабораториями Бюльдта и Черезова: они занимаются исследованиями рецепторов мембранных белков — так называемых GPCR-рецепторов, сопряженных с G-белками (за открытие в этой области в позапрошлом году Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка получили Нобелевскую премию по химии). Для установления структуры белков их нужно закристаллизовать, а это — очень сложный процесс. Для этого проводят скрининг — кристаллизуют сразу в большом количестве различных условий. Мы, в свою очередь, синтезируем молекулы, которые могли бы, связываясь с этим белком-рецептором, стабилизировать его, чтобы сделать возможным изучение его кристаллической структуры. А это — важная фундаментальная и прикладная задача. Например, входящие в этот класс эндотелиновые рецепторы регулируют расширение и сужение кровеносных сосудов и давление, а лейкотриеновые рецепторы — аллергические реакции и воспалительные процессы. Они вовлечены как в нормальные физиологические, так и в патологические процессы — иммунные заболевания, различного рода воспаления, астму. Установление структуры рецептора позволит «включать» и «выключать» его работу, подобрав подходящие антагонисты и агонисты. Это всего лишь один пример. В целом мы надеемся создать достаточно универсальную химическую платформу, которая позволит изучать сложные биологические процессы, играющие роль в различных заболеваниях.

— Как вы видите будущую работу коллектива?

— Мне хотелось бы, чтобы через три-четыре года на Физтехе возник сильный и независимый научный коллектив, готовый к разработке и использованию неортодоксальных химический подходов к решению различного спектра задач. Это было бы задачей максимум — достичь понимания, что решение современных многогранных задач невозможно «вертикальными» методами, когда идеи исходят только от руководителя. Они должны рождаться у самих исследователей, которые должны иметь академическую свободу и не бояться пробовать, проявлять инициативу, ошибаться, и даже с треском проваливаться только для того, чтобы попробовать что-то еще. Мы должны уйти от планирования в стиле «Вот наш план на год, а на этой неделе вы должны сделать эту, эту и вот эту реакцию, а если не получается — то вот эту». Такой подход мало к чему приведет, потому что он не открывает креативные способности каждого студента, аспиранта и даже остепененного научного сотрудника. Если мы сможем создать такую атмосферу, решение многих задач будет нам по плечу. И уже сейчас, всего через четыре месяца после начала работы, мы отошли от вертикального планирования. Мои коллеги не ждут моего звонка,а работают со своими идеями. Безусловно, мы хотим получить соединения, которые будут использоваться в медицине, но это произойдет только в том случае, если появятся квалифицированные, самостоятельно мыслящие и работающие, слегка авантюрные ученые. А результаты у такого коллектива будут обязательно. Творческое начало — важнейшая часть научного процесса, мы должны вернуть себе детскую непосредственность и жадность в поиске чего-то нового — и не бояться ошибаться.

— Что вы планируете сделать для химического образования в МФТИ?

— Это очень важная задача для нас и наших коллег-химиков — достаточно радикально улучшить химическое образование в МФТИ и понять, какие предметы мы можем предлагать, каким студентам они могут быть полезны и в какой последовательности. Пока это лекции открытого типа, за них никто не получил оценок в зачетку, но скоро такие курсы войдут в образовательную программу МФТИ.

Фото Алексея Паевского